神州2型糖尿病防治指南

原标题:降糖太快也不行,当心“神经痛”!

糖尿病慢性并发症

原标题:糖尿病周围神经病变防与治

降血糖不能图快,还是要一步一步来才安全~

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作者:内分泌科 王彬

作者 | 王建华

糖尿病周围神经病变防与治

来源 | 医学界内分泌频道

糖尿病肾病

糖尿病周围神经病变(DPN)是糖尿病常见的慢性并发症之一,临床表现为双侧肢体麻木、疼痛、感觉异常等,隐袭起病,缓慢发展,临床表现对称,多以肢体远端感觉异常为首发症状,可呈现手套、袜套样感觉障碍,早期即可有腱反射减低,尤以双下肢为著。严重者可累及心血管、消化、呼吸、泌尿生殖系统,还可出现体温调节、泌汗异常及神经内分泌障碍,严重影响患者生活质量。

病例概况

要点提示

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女性患者,32岁。因“发现血糖升高2月余,胸腹部及双足疼痛1个月”入院。

推荐所有2型糖尿病患者每年至少进行一次尿白蛋白/肌酐比值(UACR)和eGFR评估(B)

DPN的发病机理目前尚未完全清楚,目前认为可能与长期慢性高血糖促发、氧化应激、异常代谢途径(多元醇、己糖胺、糖基化终末产物形成等)激活、代谢异常,血管功能障碍,以及神经生长因子缺乏、免疫损伤等因素综合相关。长期高血糖可引起各种代谢紊乱、血管内膜增生、基膜增厚、细胞肿胀、糖蛋白沉积,造成血管壁狭窄、微循环障碍,神经缺血缺氧、变性、坏死,导致DPN进展。由此可见高血糖、循环障碍是DPN发生、发展的基础。

患者2月前不明原因出现明显口渴、多饮、多尿,去当地医院检查:空腹血糖16.5mmol/L,HbA1c9.2%,谷氨酸脱羧酶抗体(GAD)及胰岛细胞抗体(ICA)阳性,确诊为“1型糖尿病”,并给予胰岛素强化治疗,血糖很快得到控制,遂改为预混胰岛素(诺和灵30R)早14U、晚12U皮下注射,血糖依旧控制良好。患者在应用胰岛素治疗约3周后,开始出现胸腹部及双足持续疼痛,症状严重难以忍受,以至夜不能寐。当地医院考虑是“糖尿病周围神经病变(DPN)”,给予甲钴胺、α-硫辛酸等药物及止痛药物对症治疗,效果不佳,遂来我院。

有效的降糖治疗、血压控制可延缓糖尿病肾病的发生和进展(A)

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患者既往体健,无糖尿病家族史,无重金属粉尘接触或吸入史,无烟酒嗜好。

对糖尿病伴高血压且UACR>300 mg/g或eGFR<60 ml·min-1·(1.73
m2)-1的患者,首选ACEI或ARB类药物治疗(A)

由于DNP危害之广泛性和严重性,因此我们糖尿病患者应加倍重视,早期预防显得尤为重要。积极控制血糖,维持血糖在理想的范围,同时保证血脂、血压等指标达标,从而减少DPN的发生。对于已经患有DPN的患者,应该在保持上述血糖、血压、血脂等指标达标的情况下,针对DPN的发病机理应用药物治疗。

体格检查:身高160cm,体重67kg,体重指数 26kg/m2。神清语利,全身皮肤黏膜完好。心肺及腹部(-),双下肢无浮肿,双侧足背动脉搏动良好。

对伴高血压且UACR 30~300
mg/g的糖尿病患者,推荐首选ACEI或ARB类药物治疗(B)

治疗方面

神经系统检查:胸腹部及双足皮肤痛觉过敏,温度觉、震动觉、10g尼龙丝试验未见异常,四肢肌力、肌张力正常,双侧生理反射存在,病理征未引出。

推荐糖尿病肾病患者每日蛋白摄入量约0.8
g/kg,开始透析者蛋白摄入量适当增加(B)

1、对因治疗

门诊实验室检查:血糖(包括空腹及餐后)及各项生化指标大致正常,心电图正常,眼底检查正常,颈椎及胸腰椎CT检查正常,骨密度正常,四肢肌电图检查大致正常。

对eGFR<30 ml·min-1·(1.73
m2)-1的糖尿病肾病患者,应积极准备肾脏替代治疗(A)

控制血糖

初步诊断:1型糖尿病并胰岛素性神经炎。

慢性肾脏病(CKD)包括各种原因引起的慢性肾脏结构和功能障碍。糖尿病肾病是指由糖尿病所致的CKD。我国约20%~40%的糖尿病患者合并糖尿病肾病,现已成为CKD和终末期肾病的主要原因[260-261]。糖尿病肾病的危险因素包括年龄、病程、血压、肥胖(尤其是腹型肥胖)、血脂、尿酸、环境污染物等[262-265]。诊断主要依赖于尿白蛋白和eGFR水平,治疗强调以降糖和降压为基础的综合治疗,规律随访和适时转诊可改善糖尿病肾病预后。

营养神经:常用药有甲钴胺等。

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(一)筛查

抗氧化应激 :如α-硫辛酸等

概述

确诊2型糖尿病后每年应至少进行一次肾脏病变筛查,包括尿常规、尿白蛋白/肌酐比值(UACR)和血肌酐(计算eGFR)。这种筛查方式有助于发现早期肾脏损伤,并鉴别其他一些常见的非糖尿病性肾病。1型糖尿病患者一般5年后才会发生糖尿病肾病,2型糖尿病患者在诊断时即可伴有糖尿病肾病。成本效益分析显示在我国新诊断的2型糖尿病中进行糖尿病肾病筛查可节省医疗费用[266]。有研究显示我国早发2型糖尿病(即40岁之前诊断)患糖尿病肾病的风险显著高于晚发2型糖尿病[267]。

改善微循环
:常用药如胰激肽原酶、前列腺素E1、己酮可可碱、山莨菪碱、西洛他唑、活血化瘀类中药等。

“胰岛素性神经炎”是一种由治疗引发的、以疼痛为主要表现的急性小纤维神经病变。Caravati于1933年首次报道一位女性糖尿病患者,在使用胰岛素快速控制血糖后第4周,出现下肢烧灼样疼痛,应用止痛剂也不能使症状缓解,但停用胰岛素3天后虽有严重高血糖但疼痛缓解,复用胰岛素后再度出现疼痛。Caravati认为患者的疼痛是由于注射胰岛素所致,故称之为“胰岛素性神经炎(insulinneuritis)”。

(二)诊断

醛糖还原酶抑制剂:如依帕司他等。

后来的研究显示,“胰岛素神经炎”这一名称并不准确,因为此类疼痛并非胰岛素治疗所特有,口服降糖药同样亦可诱发,引起该病的根本原因是由于快速控制血糖所致,称之为“快速降糖所致急性痛性神经病变”似更合适。不过,由于习惯的原因,很多学者仍称之为“胰岛素性神经炎”。以前认为该病患病率极低,但随后临床发现该病远比以前认为的多见,之所以报道较少,很可能与临床医生对该病缺乏认识、屡被误诊有关。

糖尿病肾病通常是根据UACR增高或eGFR下降、同时排除其他CKD而做出的临床诊断。以下情况应考虑非糖尿病肾病并及时转诊至肾脏专科:活动性尿沉渣异常(血尿、蛋白尿伴血尿、管型尿)、短期内eGFR迅速下降、不伴视网膜病变(特别是1型糖尿病)、短期内UACR迅速增高或肾病综合征。值得注意的是,视网膜病变并非诊断2型糖尿病患者糖尿病肾病的必备条件。病理诊断为糖尿病肾病的金标准,病因难以鉴别时可行肾穿刺病理检查,但不推荐糖尿病患者常规行肾脏穿刺活检。

2、对症止痛治疗
如加巴喷丁、普瑞巴林、阿米替林等。

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推荐采用随机尿测定UACR。24
h尿白蛋白定量与UACR诊断价值相当,但前者操作较为繁琐。随机尿UACR≥30
mg/g为尿白蛋白排泄增加。在3~6个月内重复检查UACR,3次中有2次尿蛋白排泄增加,排除感染等其他因素即可诊断白蛋白尿。临床上常将UACR
30~300mg/g称为微量白蛋白尿,UACR>300
mg/g称为大量白蛋白尿。UACR升高与eGFR下降、心血管事件、死亡风险增加密切相关。UACR测定存在较多影响因素,如感染、发热、显著高血糖、显著高血压、24
h内运动、心力衰竭、月经等,结果分析时应考虑这些因素。

3、在辨证论治基础上,运用中药汤剂、针灸、中药熏洗等治疗DPN,亦能取得很好疗效。

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推荐检测血清肌酐,使用MDRD或CKD-EPI公式计算eGFR(参考
ml·min-1·(1.73
m2)-1时,可诊断为GFR下降。eGFR下降与心血管疾病、死亡风险增加密切相关。近期来自中国的研究显示轻度的eGFR下降即可增加心血管疾病风险[268]。

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糖尿病肾病诊断确定后,应根据eGFR进一步判断CKD严重程度,见表12。

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临床特点

表12  慢性肾脏病(CKD)分期

胰岛素性神经炎具有以下特点:

肾脏病改善全球预后(KDIGO)指南建议联合CKD分期(G1~G5)和白蛋白尿分期(A1期:UACR<30
mg/g,A2期:UACR 30~300 mg/g,A3期:UACR>300
mg/g)描述和判定糖尿病肾病的严重程度[269]。例如,当糖尿病患者eGFR为70
ml·min-1·(1.73 m2)-1、UACR 80 mg/g,则为糖尿病肾病G2A2。

  • 患者神经痛症状往往在快速降糖后不久(8周内)出现;
  • 胰岛素及口服降糖药均可诱发;
  • 发病及疼痛程度与HbA1c降低幅度和速度有关,HbA1c降低幅度越大、速度越快,越容易发病,疼痛也越重;
  • 疼痛症状起病急、进展快,在2周内即很显著,且存在皮肤痛觉过敏;
  • 疼痛往往不局限于四肢远端,可扩展至腹股沟、会阴部、胸腹部乃至全身;
  • 夜间症状往往比白天严重,常伴有焦虑、抑郁等精神症状;
  • 神经电生理检查无异常或轻度异常;
  • 止痛药物治疗效果欠佳;
  • 病情往往具有自限性,疼痛症状多在数月后逐渐自行缓解。

(三)治疗

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1.改变不良生活方式:

诊断与鉴别诊断

如合理控制体重、糖尿病饮食、戒烟及适当运动等。

患者具备以上临床特点,同时排除其他病因,即可诊断为本病。本病须与以下几种疾病鉴别:

2.营养:

1、**与糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral
neuropathy, DPN)鉴别。两者有不少相似之处,例如,都以四肢远端受累为主,但胰岛素性神经炎受累范围更大,可累及躯干乃至全身。其次,胰岛素性神经炎起病较快,常常在快速控制血糖后不久发生,而DPN所致疼痛起病缓慢,患者往往不能准确说出疼痛出现的具体时间;胰岛素性神经炎对治疗神经痛的药物(普瑞巴林、度洛西汀等)效果反应较差;最后一点,与痛性DPN不同,胰岛素性神经炎患者虽然发病时症状较为严重且来势凶猛,但绝大多数患者在起病一年内可以完全缓解。此外,DPN患者感觉异常及神经传导速度减慢的发生率高于胰岛素神经炎**。根据以上特点,二者不难鉴别。

推荐蛋白摄入量约0.8 g·kg-1·d-1,过高的蛋白摄入(如>1.3
g·kg-1·d-1)与蛋白尿升高、肾功能下降、心血管及死亡风险增加有关,低于0.8
g·kg-1·d-1的蛋白摄入并不能延缓糖尿病肾病进展,已开始透析患者蛋白摄入量可适当增加。我国2型糖尿病伴白蛋白尿患者维生素D水平较低,补充维生素D或激活维生素D受体可降低UACR,但能否延缓糖尿病肾病进展尚有争议[270-271]。蛋白质来源应以优质动物蛋白为主,必要时可补充复方α-酮酸制剂。

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3.控制血糖:

2、与脊椎病变引起的肢体疼痛鉴别。如颈椎病变引起单侧或双侧上肢麻木疼痛,腰椎病变引起单侧或双侧下肢麻木及疼痛,但脊椎病变引起的肢体疼痛症状往往伴有其他症状,并在某种特定体位下症状能缓解或加重,如颈椎病变可伴有头晕,腰椎病变可有局部疼痛或压痛,弯腰劳作或遇冷使症状加重等,但一般不会伴有腹股沟、阴囊及胸腹等部位的痛觉过敏。

有效的降糖治疗可延缓糖尿病肾病的发生和进展,推荐所有糖尿病肾病患者进行合理的降糖治疗。有研究显示,SGLT2抑制剂有降糖之外的肾脏保护作用[149],GLP-1受体激动剂亦可能延缓糖尿病肾病进展[272]。部分口服降糖药物需要根据肾脏损害程度相应调整剂量。肾功能不全的患者可优选从肾脏排泄较少的降糖药,严重肾功能不全患者宜采用胰岛素治疗。

3、与骨质疏松引起的疼痛鉴别。骨质疏松也可常出现腰背部疼痛,严重时甚至全身骨骼疼痛,常伴有驼背、身高变矮、脊柱畸形(后凸),伸展活动明显受限,易发生脆性骨折,骨密度检查结果异常。但骨质疏松所致疼痛也不会累及腹股沟、阴囊区域,亦不会出现皮肤痛觉过敏。

4.控制血压:

某些重金属、神经毒性药物或肿瘤压迫等也可导致周围神经损伤,这类患者除了神经疼痛症状外,往往还伴有其他表现及相应病史,不难鉴别。

合理的降压治疗可延缓糖尿病肾病的发生和进展,推荐>18岁的非妊娠糖尿病患者血压应控制在140/90
mmHg以下。对伴有白蛋白尿的患者,血压控制在130/80
mmHg以下可能获益更多[260]。舒张压不宜低于70
mmHg,老年患者舒张压不宜低于60 mmHg。

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对糖尿病伴高血压且UACR>300 mg/g或eGFR<60 ml·min-1·(1.73
m2)-1的患者,强烈推荐ACEI或ARB类药物治疗。对于这类患者,ACEI/ARB类药物不仅减少心血管事件,而且延缓肾病进展,包括终末期肾病的发生[260]。

分析与处理

对伴高血压且UACR 30~300
mg/g的糖尿病患者,推荐首选ACEI或ARB类药物治疗。对于这些患者,ACEI/ARB类药物可延缓蛋白尿进展和减少心血管事件,但减少终末期肾病发生的证据不足[273-275]。

文中这位患者糖尿病诊断明确,同时有肢体疼痛,很容易被认为是DPN所致。但DPN主要见于糖尿病史较长、血糖长期控制不佳的糖尿病患者,疼痛通常缓慢起病,主要累及四肢(多见于下肢),较少累及胸腹部。本文这位患者糖尿病史较短,疼痛症状出现较快,胰岛素降糖治疗后不久即出现下肢远端及胸腹部疼痛,肌电图及脊椎(颈、胸及腰部)CT及骨密度检查均大致正常,可以排除慢性痛性DPN、脊椎病变以及骨质疏松等疾病引起的肢体疼痛,最终诊断为“胰岛素性神经炎”。

对不伴高血压但UACR≥30
mg/g的糖尿病患者,使用ACEI或ARB类药物可延缓蛋白尿进展[275],但尚无证据显示ACEI/ARB可带来肾脏终点事件(如终末期肾病)获益[276]。

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有研究显示双倍剂量ACEI/ARB类药物,可能获益更多[273]。治疗期间应定期随访UACR、血清肌酐、血钾水平,调整治疗方案。用药两个月内血清肌酐升高幅度>30%常常提示肾缺血,应停用ACEI/ARB类药物[277]。临床研究显示在血清肌酐≤265
μmol/L(3.0 mg/dl)的患者应用ACEI/ARB类药物是安全的。血清肌酐>265
μmol/L时应用ACEI/ARB类药物是否有肾脏获益尚存争议[277-278]。

本病迄今尚无特效治疗,治疗措施与痛性DPN大致相同,可酌情选用营养神经
(如甲钴胺)、改善微循环(如前列地尔)、抗氧化应激(如α-硫辛酸)、醛糖还原酶抑制剂(如依帕司他)以及对症止痛药物
(如加巴喷丁、普瑞巴林、卡马西平、度洛西汀等)。但这些治疗措施仅可在一定程度上减轻疼痛。庆幸的是,该病具有自限性,多数患者在数月后疼痛症状可自行逐渐缓解。

对不伴高血压、尿UACR和eGFR正常的糖尿病患者,ACEI/ARB不能延缓肾病进展[279],且可能增加心血管风险[280],不推荐使用ACEI或ARB类药物进行糖尿病肾病预防。ACEI和ARB对糖尿病肾病的作用类似,考虑到高钾血症和eGFR迅速下降风险,不推荐联合使用ACEI和ARB类药物。

该患者入院后,继续维持原来的胰岛素强化治疗方案,并给予甲钴胺、α-硫辛酸、前列地尔静点,口服普瑞巴林、羟考酮对症止痛,疗效欠佳,3天后转上级医院,一周后电话随访,患者疼痛症状仍无明显缓解。

醛固酮受体拮抗剂可降低尿蛋白、延缓eGFR下降,但其存在升高血钾风险,且是否有肾脏终点事件获益尚需进一步验证[281]。微循环扩张剂、抗纤维化类药物、中药抽提物对糖尿病肾病的长期作用有待验证。

本病药物治疗效果欠佳,做好预防最为关键。由于本病是降糖速度过快所致,因此,控制血糖千万不要急于求成,一定要循序渐进,以避免医源性急性神经病变的发生。返回搜狐,查看更多

5.透析治疗和移植:

责任编辑:

当eGFR<60 ml·min-1·(1.73
m2)-1时,应评估并治疗潜在的CKD并发症;<30 ml·min-1·(1.73
m2)-1时,应积极咨询肾脏专科,评估是否应当接受肾脏替代治疗。透析方式包括腹膜透析和血液透析,有条件的患者可行肾移植。

6.纠正血脂异常:

见调脂治疗章节。

(四)随访与转诊

  1. 随访:

所有患者需每年检查UACR、血清肌酐、血钾水平。3~4期的患者需密切随访CKD相关的代谢紊乱,如维生素D、血红蛋白、碳酸氢盐、钙磷代谢、甲状旁腺激素等。应根据病情的严重程度确定患者的随访频率[269]。

  1. 转诊:

出现下述情况的糖尿病患者应转诊至肾脏专科:糖尿病肾病进展至4~5期,考虑肾脏替代治疗;出现CKD相关的代谢紊乱,如贫血、继发性甲状旁腺功能亢进、代谢性骨病、难治性高血压等;临床考虑非糖尿病肾病,如eGFR短期内迅速下降、蛋白尿短期内迅速增加、肾脏影像学异常、合并难治性高血压等。有研究显示糖尿病肾病
4期即开始咨询肾脏专科可以显著降低诊疗费用、提升医疗质量、延缓透析时间[282]。

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