金沙js7799研究显示,致癌KRAS突变的影响比想象的更为多样

原标题:研究显示,致癌KRAS突变的影响比想象的更为多样

胰腺癌因其发生率高、生存期短的特点而被人们称之为“癌症之王”。一般胰腺癌患5年的存活率仅为8%,目前为止还未找到有效的治疗手段。近日,Nature杂志上发表了一篇研究称,德克萨斯大学的研究人员可能发现了治疗胰腺癌的新潜在治疗靶点。

中美联合发现治耐药肺癌药物组合

根据芬兰东部大学领导的一项新研究,许多不同类型癌症背后的KRAS突变的影响比以前想象的更为多样。KRAS蛋白相同氨基酸的不同突变对蛋白质功能的影响如此之大,以至于在治疗和药物开发方面可能需要不同的方法。

作为资深作者和首席科学官兼基因组医学教授的Giulio
Draetta博士,开发出一种先进的方法用于追踪胰腺癌细胞,了解癌细胞是如何重新排列其表面的蛋白质的。

来源:科技日报 2014-11-21 林小春

这项发现发表在《计算生物学》杂志上。

在90%以上的胰腺导管腺癌中都存在一种叫做KRAS的蛋白质。通过Giulio
Draetta博士的追踪法,研究人员发现了一种称为syndecan-1的蛋白质,它会响应来自突变体KRAS的信号移动到细胞表面。

  中美研究人员19日说,他们发现了一种很有希望的针对耐药肺癌的治疗方案。实验显示,联合使用一种治疗骨质疏松的药物和免疫调控药物雷帕霉素,可以把患癌小鼠的存活时间提高一倍。

人体蛋白质中发生的突变往往是导致癌症发展的关键因素。从这个意义上说,最重要的蛋白质之一是KRAS,它的突变在胰腺癌的发展中起着重要作用。KRAS蛋白甘氨酸12个氨基酸的点突变——取决于突变——会导致甘氨酸突变成六种可能的不同氨基酸中的任何一种,所有这些都使蛋白过度活跃。这导致不受控制的细胞生长,并因此导致癌组织的发育。

SDC1蛋白质是促进胰腺癌细胞生长的关键

  当天发表在美国《科学转化医学》期刊的这项研究针对的是含有KRAS基因突变的肺癌。KRAS突变是一种常见的基因突变,可见于20%至30%的肺腺癌、40%以上的肠癌和90%以上的胰腺癌,常导致癌症出现耐药性问题,因此目前临床使用一些癌症药物时会要求先对患者进行KRAS突变检测。

以前,KRAS蛋白同一位置发生的所有六种不同突变都被认为功能相同。然而,情况可能并非如此,因为最新发表的研究显示,这些突变并不是完全随机的:不同的突变在不同的组织类型中或多或少地发生。这表明不同的突变可能对蛋白质功能有不同的影响。

该研究进一步解释了SDC1在细胞表面的定位对于胰腺癌细胞上调巨胞饮是至关重要的,它能调节巨噬细胞增多症,促使胰腺癌细胞生长,可以说SDC1蛋白质是维持癌细胞生存与发展更的关键。所谓巨胞饮是细胞摄取营养物质及其它液相大分子的特殊途径,参与免疫反应、病原菌侵袭等重要生物学过程。近年来发现癌细胞可以通过巨胞饮的方式摄取胞外蛋白质及脂类代谢产物作为营养来源,而阻断胞饮作用可抑制肿瘤生长。

  “这个结果非常令人激动,”论文共同通讯作者、清华大学教授张永辉对新华社记者说,“KRAS突变是癌症治疗中的顽疾,其他类型的肺癌在早期都有一些有效的治疗药物,但目前还没有特别有效的药物及治疗方案针对这一基因突变,一些‘明星’抗癌药物对于KRAS突变的肺癌病人都是无效的。”

研究人员借助计算机模拟的分子动力学,深入分析了不同突变对蛋白质功能的影响。模拟显示,不同的突变对蛋白质动力学和蛋白质功能有不同的影响。这些观察到的差异可能部分解释了不同组织类型中不同突变发生频率的原因。

尽管研究人员早已知道,突变KRAS在胰腺癌中有激活巨胞饮作用,但控制这一过程的分子机制仍是一个谜。Draetta博士的研究小组提供的证据表明,SDC1响应来自KRAS的信号,积聚在细胞表面并诱导该途径。

  在小鼠实验中,张永辉与美国索尔克生物研究所的夏怡丰博士以及伊利诺伊大学的同行,采用了双膦酸药物和雷帕霉素联合使用的策略,治疗KRAS突变的肺腺癌。双膦酸药物是传统的治疗骨质疏松的药物,但近年临床发现一些双膦酸药物有显著的抗癌效果。

这项研究首次表明,同一地点发生的不同突变对KRAS蛋白的分子水平功能有不同的影响。

Draetta说:“到目前为止,对大细胞增多症的药物抑制还没有完成,针对SDC1在调节KRAS驱动的胰腺癌中巨噬细胞增多症中的关键作用,我们将进行靶向治疗干预的探索。”

  张永辉说,这两类药物在体内起很强的协同作用,会联手对KRAS突变的癌细胞进行剿杀。在小鼠试验中,肿瘤大幅缩小,而小鼠存活时间由28天延长至54天,增加近一倍。

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